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一线迅速启用达拉非尼+曲美替尼，助力晚期肺癌患者再获生机。

GLOBOCAN统计数据显示，肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，2020年，全球约有180万人因肺癌而死亡[1]，肺癌的异质性和驱动基因的多样性使得每个患者的病情和预后都不同。在非小细胞肺癌（NSCLC）的众多驱动基因中，BRAF基因的突变率相对较低，约为1.5%-3.5%。其中，V600E突变是BRAF基因中最常见的突变类型，约占据了所有BRAF突变的50%[2-3]。BRAF突变与肿瘤的不良预后相关，携带BRAF V600突变的NSCLC患者总生存期（OS）明显短于野生型患者。

对于携带BRAF突变的NSCLC患者，化疗或免疫治疗的效果往往有限。相比之下，靶向治疗展现出了更加卓越的疗效和应用前景。尤其是达拉非尼和曲美替尼的双靶治疗方案，已被证实具有较高的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS），也突破了以往治疗所能达到的生存高度[4-6]。令人振奋的是，2022年3月，达拉非尼和曲美替尼双靶治疗在中国获批了肺癌适应证，为BRAF突变晚期NSCLC患者提供了更精准、更有效的治疗途径，给这类患者带来了全新的希望。本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者接受双靶方案的诊疗经过，并深入探讨这一联合治疗方案对于BRAF突变NSCLC人群的优势何在。该病例由南华大学附属长沙中心医院彭甘霖医师提供，特邀南华大学附属长沙中心医院曾晓媛教授进行点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：女，59岁

初诊时间：2023年4月5日

初诊主诉：胸闷、气促3天

现病史：患者3天前无明显诱因出现胸闷、气促，活动后尤甚，无喘息，能平卧。遂来我院就诊，完善胸部增强CT检查后，以“肺部占位查因”入院。患者自起病以来，精神、食欲欠佳，夜间睡眠较差，大小便正常，近期体重无明显减轻。

➤相关检查：

体格检查：T：36.1℃，P：135次/分，R：30次/分，BP：98/62mmHg，SO2 93%；ECOG评分：3-4分；神志清楚，精神差，端坐呼吸；全身浅表淋巴结未触及肿大；颈静脉怒张；双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音；心率律齐，心音遥远，未及杂音；双下肢无水肿。

血气分析：pH 7.43，PaCO2 31mmHg，PaO2 72mmHg，HCO3- 20mmol/L，Lac 3.43umol/L，BE -3mmol/L，SO2 93%

血常规：白细胞 9.1x109 /L，HGB 122g/L，PLT 365x109 /L；CRP 18.2mg/L

标志物：SCCA 0.81ng/ml，NSE 16.02ng/ml，血CEA 1.64ng/ml

胸部增强CT：右肺多发病灶并支气管改变，占位性病变并阻塞性肺炎？肺部感染并支气管炎性狭窄？右肺部分小叶间隔增厚，纵隔及右肺门淋巴结肿大，右侧少量胸腔积液，左侧胸膜稍增厚，心包积液并左上肺部分膨胀不全

图1. 2023年4月5日胸部增强CT

心脏彩超：二尖瓣反流（轻度），左室收缩功能正常，心动过速，心包腔大量积液（前心包暗区深约21mm，心尖部暗区深约29mm，后心包部暗区深约33mm）

头部MRI平扫+增强：脑内多发腔梗灶，脑白质病变，左侧上颌窦及双侧筛窦炎

全身骨显像：暂未见明显异常征象

全腹增强CT：肝内多发病变：血管瘤？部分转移瘤待排；门脉周围间隙增宽，胆囊泥沙样结石或胆汁淤积，胆囊炎；胆囊底部强化结节：息肉待排

入院当天下午行紧急床旁B超引导下心包穿刺术：

心包癌胚抗原 34.21ng/ml

（心包积液细胞沉渣）检材见较多异型上皮细胞，结合免疫组化，符合腺癌意昂2娱乐，肺来源

免疫组化：癌细胞Ki67（个别阳性），TTF1（+），NapsinA（+/-），CK7（+），CK-Pan（+），CEA（+/-），CK20（个别阳性），Vimentin（+），CD68（-），WT-1（-）

图2. B超引导下心包穿刺术，病理诊断报告图

经支气管镜肺活检术（TBLB）：支气管超声于右下叶前基底支亚支探及低回声肿块影，予以行活检及刷检

（右下叶TBLB）检材见少数异型上皮细胞散在、巢状、腺样浸润性生长，结合免疫组化结果，符合肺腺癌

免疫组化：TTF-1（+），ERG（血管+），P40（-），Brg-1（+，表达无缺失）

特染：PAS（+），抗酸染色（-）

图3. TBLB，病理诊断报告图

基因检测：BRAF V600E（+），PD-L1 TPS：70%

➤临床诊断：

1.右肺恶性肿瘤（腺癌）T4N2M1a IVA期BRAF V600E（+）PD-L1 TPS 70% 2.阻塞性肺炎 3.恶性心包积液 4.胸腔积液 5.腹腔积液 6.胆囊结石 7.乙肝病毒携带者

治疗经过

2023年4月19日，开始予以口服达拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）双靶治疗，局部予以重组人血管内皮抑制素抗血管治疗恶性胸腔积液。患者治疗1个月后复查，胸部CT显示病灶明显缩小，胸腔积液吸收，疗效评估：部分缓解（PR），后续患者定期随访近9个月意昂2娱乐，病情稳定，疗效评估：持续PR（如图4所示）。患者在双靶治疗过程中未出现药物不良反应，耐受良好，生活质量得到显著提高，目前仍持续获益中。

图4.双靶治疗前、后（1、4、7、9个月）的胸部CT对比图

专家点评

曾晓媛教授：双靶治疗BRAF突变NSCLC起效迅速，有望长期获益。

对于携带BRAF突变的NSCLC患者，靶向治疗已稳坐一线治疗方案的首位，因传统化疗方案的疗效并不理想。在一项法国的NSCLC生物标志物项目中[7]，研究者们分析了230例存在BRAF突变的患者，结果发现，接受一线或二线化疗的患者，其缓解率（OR）分别仅为23%和9%，而中位PFS也分别仅为7.5个月和3.1个月。

尽管免疫治疗被誉为癌症治疗的新希望，但在一项来自欧洲的IMMUNOTARGET研究[8]中，研究人员却发现，意昂2注册尽管BRAF突变患者的程序性死亡配体-1（PD-L1）整体表达水平较其他驱动基因高，但接受免疫单药治疗的这部分患者的疗效并未显著提高，该研究在全球多中心纳入了551例晚期NSCLC患者，其中有43例患者携带BRAF突变，这些患者的ORR和中位PFS分别只有24%和3.1个月。

因此，对于携带BRAF突变的NSCLC患者，靶向治疗似乎是更为明智的选择。但令人遗憾的是，研究显示BRAF抑制剂（如维莫非尼、达拉非尼等）单药治疗BRAF突变的NSCLC疗效并不理想。在VE-BASKET篮子研究[9]中，维莫非尼在BRAF V600突变的NSCLC中总体ORR仅为37.1%，中位PFS为6.5个月。而在BRF113928研究[5]中，单药达拉非尼在BRAF V600E突变的NSCLC中总体ORR仅为33%，中位PFS为5.5个月。

所幸的是，近年来靶向联合治疗策略备受关注，其中BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合使用在临床研究中展现出良好的疗效。达拉非尼与曲美替尼的联合治疗就是一个典型的例子。这一策略旨在同时抑制BRAF和MEK通路，从而更有效地控制肿瘤生长。该组合的疗效已得到BRF113928全球注册临床研究[5-6]和中国注册临床研究[10]的验证，在这些研究中，联合治疗的ORR均超过60%，在中国人群中甚至高达75%。更值得一提的是，BRF113928研究的5年长期生存随访数据突破了既往研究的生存数据，经治患者的5年生存率为19%，初治患者的5年生存率更是达到了22%，也就是说超1/5的患者实现了五年长生存。基于此，达拉非尼与曲美替尼的联合治疗成为美国食品药品监督管理局（FDA）首个获批用于NSCLC的双靶药物，正式改写了BRAF V600突变转移性NSCLC的治疗历史。

在2023年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项来自中国的真实世界多中心研究[11]公布了结果：达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAF突变人群中的疗效显著。研究结果显示，该联合方案一线治疗的中位PFS达到了惊人的25个月，12个月的PFS率高达67%，24个月的PFS率达到52%。这些数据明显优于其他一线治疗方案如化疗和免疫治疗，其一线PFS仅为8-11个月，这些数据与西方人群中的相关研究结果一致，进一步证实了达拉非尼与曲美替尼联合治疗在BRAF突变NSCLC一线治疗中的良好疗效。

上述案例中的这位晚期肺腺癌患者，病情进展迅速，入院时ECOG评分高达3-4分，且伴有阻塞性肺炎和恶性心包积液、胸腔积液、腹腔积液等多种并发症，病情复杂，预后极不乐观。在明确BRAF V600E突变以后，一线迅速启用达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，令人振奋的是，仅1个月后复查便显示病灶显著缩小，胸腔积液完全消失，疗效评估达PR。患者在后续近9个月的随访中，疗效持续PR，生活质量和预后得到了显著改善。该病例的成功经验表明，达拉非尼联合曲美替尼这一突破性的治疗策略，不仅起效迅速，而且一旦起效，有望为患者带来长期获益，因此对于特定基因突变的患者，精准治疗和个体化方案至关重要。同时双靶方案的成功，也为其他靶向联合治疗策略的研究提供了宝贵的经验和启示。

专家点评简介

曾晓媛 教授

南华大学附属长沙中心医院 呼吸与危重症医学科 胸部肿瘤病区负责人主任医师，硕士生导师

湖南省健康服务业协会肺健康分会副理事长

湖南省健康管理学会呼吸肿瘤管理专委会常委

湖南省抗癌协会肺癌专委会委员

湖南省抗癌协会肿瘤转移专委会委员

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会委员

湖南省抗癌协会肿瘤微创介入治疗专委会委员

湖南省肺癌早诊联盟委员

湖南省多学科协作肺癌诊疗联盟委员

湖南省国际医促会恶性肿瘤精准与综合诊疗专委会委员

湖南省国际医促会临床肿瘤学与MDT专委会委员

湖南省国际医促会肿瘤分子靶向与免疫治疗专委会委员

湖南省介入医学联盟常务理事

长沙市呼吸内科质量控制中心委员

专家简介

彭甘霖 医师

华大学附属长沙中心医院 呼吸与危重症医学科 主治医师

湖南省国际医学交流促进会肺癌专委会委员

擅长于感染性疾病、呼吸重症的诊治以及肺癌的综合治疗

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参考文献：

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[11] B. Jia ， J. Zhao ， B. Jin et al. Prevalence， clinical characteristics， and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: a real-world multi-center study. 2023 ELCC 36P.

MCC码：TML0024938-60800；

素材生效日：2024.06.05；素材失效日：2025.06.05

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